【民眾衛教】腎性貧血新契機--缺氧誘導因子穩定劑，讓醫師告訴你

作者：紀伯叡醫師

我們想讓你知道的是

腎性貧血是慢性腎臟病非常常見的症狀，而紅血球生成素（EPO）不足以及鐵的利用不良通常是導致腎性貧血的主因。缺氧誘導因子穩定劑是治療腎性貧血的口服新藥，隨著臨床試驗的推進，只有紅血球生成素，補充鐵劑的時代過去了～缺氧誘導因子穩定劑可以刺激內生性的紅血球生成素，改善鐵的循環利用，將來成為腎性貧血病患的新選擇。

什麼是腎性貧血?

腎性貧血就是因為腎臟病/腎臟功能不全造成的貧血。腎臟會產生紅血球生成素(Erythropoietin，EPO)，刺激我們的骨髓造血。但在腎功能不好，每況愈下的時候，就會有紅血球生成素不夠的狀況，導致造血減少，稱之為「腎性貧血」。以盛行率來說，慢性腎臟病第五期大約有33到67%的比例會有貧血症狀; 台灣研究顯示，慢性腎臟病第四期比率為79.2％，到了慢性腎臟病第五期則有90.2％病人有腎性貧血。貧血的表現為心臟無力，倦怠，若不處理容易增加心血管死亡的風險。

腎臟病患貧血未必是腎性貧血，也可能是缺鐵

當然造成腎臟病患貧血最主要的原因是紅血球生成素不足，但是有不少患者同時有缺鐵，鐵循環利用不良的問題。其中，有一部分病患鐵調素（Hepcidin）過高，也是造成鐵無法有效吸收，或從腸道分泌出來運送至骨髓造血的原因之一。

腎性貧血的治療

目前腎性貧血最常用的治療是補充口服鐵或靜脈注射鐵; 注射紅血球生成素。若有緊急狀況則用輸血方式趕緊矯正。但是補充鐵以及輸血很容易造成鐵過量沈積。紅血球生成素雖然目前是慢性腎臟病第五期以及洗腎病患最有效改善貧血的方式，但是仍有誘發高血壓，靜脈血栓，以及一部分人有紅血球生成素阻抗的問題。

劃時代的發現：缺氧誘導因子（Hypoxia inducible factor, HIF）面對缺氧的調控機轉

2019年諾貝爾生物醫學奬就是頒給發現缺氧誘導因子（Hypoxia inducible factor, HIF）面對缺氧時的調控機轉的發現者。他們是3 位科學家，分別是哈佛大學的 William G. Kaelin、牛津大學的 Peter J. Ratcliffe，以及約翰霍普金斯大學的 Gregg L. Semenza。他們在1995-2001年之間陸續發現了缺氧誘導因子，以及細胞如何感受環境中氧氣的濃度來調節細胞內缺氧誘導因子的量。他們發現，身體沒有缺氧的時候，缺氧誘導因子會被脯胺醯基羥化酶（prolyl hydroxylases domain protein, PHD）標記而被分解; 而當身體缺氧的時候，體內的缺氧誘導因子便可以不被脯胺醯基羥化酶標記，進而產生紅血球生成素，克服缺氧狀況。這樣的發現，也開啟了腎性貧血治療嶄新的一頁：缺氧誘導因子穩定劑（HIF stabilizer）。

腎性貧血新進展，腎臟病患的福音：缺氧誘導因子穩定劑（HIF stabilizer）

以前聽過運動員移往高山訓練，便是利用缺氧情況來增加紅血球生成素。有了前人的努力，目前發展出新藥Roxadustat，為缺氧誘導因子穩定劑（HIF stabilizer），也可以叫做脯胺醯基羥化酶抑制劑（PHD inhibitor）。透過抑制脯胺醯基羥化酶的標記，讓身體內的缺氧誘導因子持續穩定下來，不被代謝，相當於欺騙身體處於缺氧狀態，進而改善貧血。它不但可以降低臨床上紅血球生成素使用量，令人意外的是，它也可以讓鐵調素降低，增進鐵的利用率，實為腎臟病患治療貧血的一大福音。

現階段缺氧誘導因子穩定劑臨床試驗的結果

目前有許多種缺氧誘導因子穩定劑已經進行到第三期大規模臨床試驗。目前已知臨床試驗結果發現，缺氧誘導因子穩定劑組相較於安慰劑組，對於非洗腎慢性腎臟病患，可以增加血色素約2.2 g/dl，而使用到救急治療（如需要輸血，靜脈注射鐵，或注射紅血球生成素等）的比率在缺氧誘導因子穩定劑組是較少的。另外，缺氧誘導因子穩定劑組的穩定鐵存量，增加運鐵蛋白，以及鐵調素下降都比安慰劑組要好，顯示藥物對於鐵的循環代謝利用有正面助益。

既然對於非洗腎病患有效，那對於製造紅血球生成素細胞（EPO producing cells）已經壞掉的洗腎病患還有沒有效呢？研究指出，缺氧誘導因子穩定劑效果並不遜於紅血球生成素使用。此外，與紅血球生成素組相比，可以增加運鐵蛋白（transferrin），維持鐵存量，減輕運鐵蛋白飽和度（saturation of transferrin）的下降，減少鐵調素等等。對比於紅血球生成素而言，缺氧誘導因子穩定劑口服一週三次，免去打針以及高血壓，血管栓塞的困擾。

腎性貧血治療的新時代已然到來，未來腎友將有更多更簡便的貧血治療選擇。

參考資料：

1. The 2019 Nobel Prize honors fundamental discoveries in hypoxia response. J Clin Invest. 2020;130(1):4-6.

2. 2019 年諾貝爾生理醫學獎─ 缺氧時細胞的急難自救手冊. 科學發展 2019 年 12 月第564 期 

3. Prolyl hydroxylase domain inhibitors as a novel therapeutic approach against anemia in chronic kidney disease. Kidney Int. 2017 Aug;92(2):306-312

4. Inhibition of HIF prolyl-hydroxylase domain to correct anemia in patients with chronic kidney disease Kidney Int. 2020 Apr;97(4):639-642